• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1991002737A1
    申请号:PCT/JP1990/001051
    申请日:1990-08-17
    公开日:1991-03-07
    发明作者:Norio Kawabe；Keijiro Takanishi；Shu Matsumoto
    申请人:Toray Industries, Inc.；
    IPC主号:C07F9-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] メチレンジホスホン酸化合物および それを有効成分とする抗炎症剤
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 抗炎症薬、 抗リ ウマチ薬などの医薬と して 有用なメチレンジホスホン酸化合物に関する。
    [0005] 技 杯]
    [0006] 特開昭 5 9— 4 2 3 9 5号公報には、 本発明の式 (1 )の 化合物に類似である Xが S、 1 が非置換または 1個以 上のハロゲン、 ニ トロ基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ト リ フルォロメチル、 ア ミ ノ基、 カルボキシル 基またはアルコキシカルボ二ル基を有するフヱニル基の 化合物が記載されている。 しかし、 これらの化合物は炎 症抑制効果の点でまだ不十分であるとされている。 また、 他のジホスホン酸構造の化合物は、 例えば、 特開昭 5 8 - 1 7 4 3 9 5号公報、 特開昭 5 8 - 1 7 4 3 9 4号公 報により、 消炎、、抗関節炎用と して知られている。 さ ら に、 特開昭 6 0 - 1 7 4 7 9 2号公報には 1 一置換ァ ミ ノ ー 1 一置換チォアルキルメチレンジホスホン酸が抗リ ゥマチ用薬剤と して有効である旨の記載がある。 また、 骨粗鬆症治療剤と して （ 1 ーヒ ドロキシェチリデン） ビ スホスホン酸ニナ ト リ ゥムを用い臨床治験が行なわれて いる。 その他、 メチレンジホスホン酸構造の化合物は抗 炎症あるいは力ルシゥム代謝障害治療薬と して種々検討 されているが、 一層の改善が望まれている。 —方、 新しい非ステロイ ド性抗炎症薬と してシク口才 キシゲナ一ゼおよび またはリポキシゲナーゼの阻害剤 について盛んに研究が行なわれている。 特に、 デュアル イ ンヒビターまたは 5— リポキシゲナーゼ阻害剤と して 2 , 6—ジ— t e r t —ブチルフヱノール構造に特別に 注意が払われている。 例えば、 特開昭 6 1 - 2 5 7 9 6 7号公報、 特開昭 6 3 - 1 1 58 5 9号公報、 特開昭 6 3 - 1 1 586 0号公報には 3— [3, 5—ジ— （ t e r t —ブチル） 一 4ーヒ ドロキシベンジリデン] — 1 — メ トキシピロ リ ジン一 2—オンなどが、 特開昭 6 3— 1 3 0 5 7 0号公報には 3, 5—ジ—第三級プチルー 4一 ヒ ドロキシ桂皮酸ァ ミ ド類が、 特開昭 63 - 6 0 0 1 5 号公報、 特開昭 6 3— 244 98号公報には 3, 5—ジ 一 t e r t —プチルー 4—ヒ ドロキシスチレン誘導体が、 また特開昭 63— 3 1 082 1号公報には置換フエノ一 ル性チォエーテル類と して 3, 5—ジ— t e r t —プチ ルー 4 ー ヒ ドロキシフエ二ルチオエーテルが、 特開昭 63— 3 1 082 0号公報などには 3— [3, 5—ビス ( t e r t —ブチル） — 4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ] プロパノィルピロリ ジンなどが示されている力《、 いずれ も抗炎症効果が弱かったり、 i n v i v oで効果がみ られないなど、 まだ実用的なレベルとはいいがたい。
    [0007] 本発明者らは、 非ステロイ ド性抗炎症薬を開発するた めにァラキ ドン酸カスケ一 ドにおける 5 - リ ボキシゲナ ーゼの阻害剤について注目すると同時に、 骨代謝障害治 療剤と してのジホスホン酸について研究を重ねてきた。 そこで、 ジホスホ ン酸に対して抗酸化構造を付与すれば 骨代謝障害に係わる炎症に対して既存薬にはない効果が 生じるこ とを見い出した。
    [0008] 本発明の目的は、 優れた抗炎症効果を有する医薬品と して有用な新規化合物を提供する ものである。
    [0009] 発 明 の 開 示
    [0010] 本発明は、 一般式 (1 )に示されるメ チレンジホスホン酸 化合物
    [0011] 0 0
    [0012] R 1 .0 II II 0 R
    [0013] ^ P - C H - P (1 ) R 1 0 I 0 R
    [0014] X
    [0015] R 2
    [0016] 〔式中、 R 1 は薬理学的に許容できる陽イオ ン、 水素 または炭素数 1〜 4の直鎖または分岐鎖アルキル基であ り、 同一でも異なっていてもよ く 、 Xは C H 2 または
    [0017] S ( C H 9 ) n (、nは 0〜 4 ) を、 R 2 は
    [0018] R R S i R 4 3 ( R 3 は炭素
    [0019] 数 1〜 6 の直鎖または分岐鎖アルキル基、 R 4 は炭素数 1〜 4の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す （R 3 ， R 4 は各々同一でも異なっていてもよい） ） を示す〕 であり、 該化合物の製造法、 および該化合物を有効成分 とする抗炎症剤に関するものである。
    [0020] 発明を実施するための最良の形態 R 1 が薬理学的に受け入れられる陽イオンの場合の陽 イオンには、 金属陽ィォン、 アンモニゥム、 ア ミ ン陽ィ オンまたは第 4級アンモニゥム陽イオンがあり、 特に好 ま しい金属陽イオンは、 アル力 リ金属類、 例えばリチウ ム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウムおよびアルカ リ土類金属類、 例えばマグネシウム、 カルシウムから誘導されるもので ある。 もちろん、 その他の金属、 例えばアルミニウム、 亜鉛および鉄の陽イオン型も本発明に包含される。 中で もナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 アンモニゥムの陽イオンが好 ま しい。 また R 1 において、 陽イオンは同一でも異なつ ていてもよいし、 陽イオンと水素が混合したもの、 例え ば一陽イオン塩、 二陽イオン塩、 三陽イオン塩も本発明 に aまれる。
    [0021] 本発明において好ま しい R 1 と しては、 水素、 ナ ト リ ゥム、 アンモニゥムである。 一般式 (1)に示されるメチレ ンジホスホン酸化合物と しては、 R 1 が 4個ともすベて 水素、 水素が 2個と陽イオンが 2個、 または 4個ともす ベて陽イオンからなるものが好ま しい。 特に好ま しいの は、 R 1 がすべて水素からなるもの、 または 2つの R 1 が水素で残りの 2つの R 1 がナ ト リ ウムであるもの、 ま たは 2つの R 1 が水素で残りの 2つの R "1 がアンモニゥ ムであるものである。
    [0022] 本発明における R 3 とは、 炭素数 1〜 6の直鎮または 分岐鎖アルキル基であり、 例えばメ チル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n—ブチル基、 s —
    [0023] R
    [0024] 1
    [0025] ブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基が挙げられる。
    [0026] o
    [0027] 本発明の化合物は、 次の反応式で示される方法によつ
    [0028] o =
    [0029] て製造できる。
    [0030] o H 0 0 M 0
    [0031] 1 '
    [0032] OR RL 0. OR
    [0033] P-CH„ -P P-CH-P
    [0034] R1 0 OR RA 0 0RJ
    [0035] (A) (B)
    [0036] 0
    [0037] R1 ' 0 OR
    [0038] P-CH-P
    [0039] R1 0 ORJ
    [0040] X
    [0041] R2
    [0042] ( )
    [0043] 〔式中、 R 1 は低級アルキル、 Mは N a、 Kまたは L i であり、 X、、R2 は前記定義に同じ〕
    [0044] 使用される出発物質はメ チレ ン ジホスホ ン酸の低級ァ ルキルエステル （A) であり、 相応するアルカ リ金属誘 導体 （B) は T H Fなどの適当な溶媒中、 ナ ト リ ウムヒ ドリ ドなどのアルカ リ金属導入剤との反応によって調製 される。 反応は一 7 0〜 5 0 °C間の温度で行なう。 未単 離の、 かく の如く得られた金属誘導体 （B) において金 属原子 Mを一 X— R2 基で置換する。
    [0045] この置換反応は、 .上述のアル力 リ金属誘導体を調製す るために使用された溶媒中で、 アルカ リ金属誘導体 （B ) をハロゲン一 C H 2 R 2 と反応させることによって行な われる。
    [0046] Xが Sの場合、 同様にしてアルカ リ金属誘導体 （B ) をジスルフィ ド R 2 - S - S - R 2 と反応させる方法が 好ま しく用いられる。 反応温度および反応時間は使用さ れる試薬によって著しく変わる。 反応温度は— 7 0から 5 0。Cの間である一方、 反応時間は 2、 3時間から数日 まで及ぶ。
    [0047] 導入された R 2 基が反応性置換基であるフエノール性 水酸基を有するので、 これらの置換基は容易に除去する ことができる試薬、 例えばシリル化剤、 ァシル化剤、 ェ 一テル化剤などによってあらかじめブロック しておく方 が好ま しい。 もしブッロク しなければ、 アルカ リ金属導 入剤をフュノール性水酸基相当分だけ余分に加えておく こともできる。
    [0048] R 1 がアルキル基である化合物（Γ )から、 R 1 が水 素である化合物 (1)が加水分解によつて得られる。 これは エステルを希塩酸中、 化合物により異なるが、 2、 3時 間から 2 4時間に及ぶ時間反応させることによつて行な う。 あるいは、 エステルを ト リ メチルシリルブロマイ ド で通常は常温で処理することによつて加水分解を行なう ことができる。
    [0049] 本発明の化合物を工業的規模で経済的に合成するため には、 上述の中でも、 ト リ メチルシリル化剤またはプチ ルジメチルシリル化剤のようなシリル化剤でフェノール 性水酸基を保護することが好ま しい。 例えば、 メチレン ジホスホン酸の低級アルキルエステル （A ) のアルカ リ 金属誘導体 （B ) にジスルフィ - S - S - R を 反応させる場合、 3 , 5 - (ジー tt —プチルー 4 — ヒ ド 口キシフヱニル） ジスルフ ィ ド R 2
    [0050] 」 より も 3 , 5 - (ジ一 t 一プチル— 4— ト リ メチルシロ キシフエニル） ジスノレフィ ド R 2
    [0051]
    [0052] を用いる方がアル力 リ金属の消費が少なく、 かつ反応が 複雑にならないので精製も容易となる。 また、 エステル の加水分解においても、 フユノール性水酸基がト リ メチ ルシリル基のような ト リアルキルンリル基で保護されて いれば、 加水分解試薬の ト リ メチルシリルプロ ミ ドの添 加量も少なく なり、 経済的により好ま しい。 以上述べた ような理由で、 フヱノールは ト リアルキルシリル基で保 護した状態で用いることは、 本発明の化合物の製造プロ セスにおいて好ま しい。
    [0053] 単離後、 かく して得られた酸は、 その塩の 1種に公知 の方法で転化させることができる。
    [0054] 本発明の化合物は、 優れた抗炎症作用、 解熱鎮痛作用、 あるいはリ ウマチ、 関節炎、 骨粗鬆症などによる骨の異 常を改善する作用を有するので、 抗炎症剤、 解熱剤、 鎮 痛剤、 抗リ ウマチ剤、 抗関節炎剤、 抗骨粗鬆症剤と して 有用である。
    [0055] 上記用途に用いる場合、 そのまま も しく は自体公知の 薬学的に許容されうる担体、 賦形剤などと混合した医薬 組成物と して使用に供される。 投与は、 錠剤、 カプセル 剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤などの経口投与、 注射剤、 シロ ップ剤、 軟膏剤、 坐剤などの非経口投与のいずれであつ てもよい。 投与量は、 投与対象、 投与ルー ト、 症状など によって異なるが、 通常、 成人 1 日当たり約 1 0 0 mg〜 5 g程度、 好ま しく は約 1 0 0 ing〜 2 g程度であり、 こ れを 1 日 2〜 4回に分けて経口または非経口投与する。
    [0056] [実 施 例]
    [0057] 次の実施例は本発明を説明するために挙げるものであ つて、 本発明を制限するものではない。
    [0058] 実 施 例 1
    [0059] テ トラェチル （ 3 , 5 —ジ一 t 一プチルー 4 — ヒ ドロキ シフエ二ルチオ） メ チレ ンジホスホネー ト
    [0060] アルゴン気流下、 ナ ト リ ウム ヒ ドリ ド （ 6 0 % ミ ネラ ルオイルデイ スパージヨ ン） 0 . 7 5 2 gを乾燥へキサ ン 5 mlで 2回洗う。 乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン 2 5 mlを加 えて懸濁させ、 氷冷しながらテ トラェチルメ チレンジホ スホネー ト 2 . 3 4 mlを加える。 発泡が終了したら室温 で 3 0分撹拌する。 その後、 再び氷冷し、 3, 5—ジ— t —ブチノレ一 4— ト リ メ チノレシ口キシフヱニルジスルフ イ ド 5. 8 1 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 5 ml溶液を加え る。 室温で 3時間撹拌後、 3時間還流する。 1規定塩酸 2 Omlを加え 3 0分激しく撹梓した後、 有機層と水層を 分離し、 水層を酢酸ェチル 4 Omlで： 3回抽出する。 有機 層を合わせて、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下に留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マ トグラフ ィ ー （シリ カゲル 1 6 0 g、 展開溶媒 4 %ィ ソプロパノール Z 9 6 %酢酸ェチル） で精製すると、 油 状の目的とする化合物が 3. 88 g (7 9 %) 得られた < この化合物は徐々に結晶化して m. p. 86〜86. 5 eCの無色固体となった。
    [0061] NMR (C D C 1 3 ρρπι ) ：
    [0062] (51.33(12H, t, J = 7.3Hz)、 1.40 (18H, s) 、 3.30 (1H, t. J = 22Hz) 、 4.23 (8H， m)、 7.52 (2H, s) I R (液膜、 ) ：
    [0063] 3450. 2914、 1576、 1412、 1367、 1245、 1021、 690 元素分析 ： C 03H 4207 S P 2 として
    [0064] 計算値 ； C 52.66 H 8.07%
    [0065] 実測値 ； C 52.48 H 8.23%
    [0066] 実 施 例 2
    [0067] ( 3 , 5—ジー t ーブチルー 4— ヒ ドロキシフヱニルチ ォ） メ チレンジホスホ ン酸 (1)式中、 R 1
    [0068] 実施例 1で得られたテ トラェチル （ 3 , 5 —ジ— t — ブチル一 4—ヒ ドロキシフヱ二ルチオ） メチレンジホス ホネー ト 2. 7 8 gを、 アルゴン気流下に乾燥四塩化炭 素 2 5 mlに溶かし、 室温下 ト リ メチルシリノレブロ ミ ド 5. 5 mlを加える。 室温で 7 2時間撹拌後、 減圧下に溶媒を 留去し、 真空下に 3 0分間放置する。 メ タノ ール 1 5 ml を加え、 再び溶媒を留去すると無色の固体と して目的の 化合物 1. 8 0 g (m. p . 2 1 2〜 2 1 3 °C ( d e c ) ) が得られた。
    [0069] N M R ( D 2 0、 ppm ) ：
    [0070] δ 1. 38 (18H, s) 、 3. 19 (1H, t, J = 20. 75 Hz 、 7. 59 (2H, s)
    [0071] M S (F A B— M S ) : m/ z = 4 1 3 (M + H) 元素分析 ： C 15H 2607 S P 2 と して
    [0072] 計算値 ； （：、 3.69 H 6. 36%
    [0073] 実測値 ； C 43.60 H 6.42%
    [0074] 実 施 例 3
    [0075] テ トラエチル 2 — ( 3 , 5 —ジ一 t —プチルー 4—ヒ ドロキシフ エニル） ェチ リ デン一 1 ー ジホスホネ 一 ト
    [0076] 実施例 1 と同様に して、 ナ ト リ ウム ヒ ドリ ド （ 6 0 % ミ ネラルオイルデイ スパージヨ ン） 1. 2 gを乾燥へキ サン 5 mlで洗浄し、 乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ンを加える。 氷冷下、 テ トラェチルメチレンジホスホネー ト 3. 74 mlを加え、 室温で 3 0分撹拌後、 一 7 8でに冷却する。 これに 4一クロロメチルー 2 , 6—ジー t 一ブチルフエ ノール 3. 9 0 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 ml溶液を加 えてから、 撹拌下に 3時間で 0 eCまで昇温する。 1規定 塩酸 3 5 mlを加え、 有機層を分離する。 水層を酢酸ェチ ル 4 0 mlで 3回抽出し、 有機層を合わせて硫酸マグネシ ゥムで乾燥する。 溶媒を留去して得られた粗生成物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （シリ カゲル 2 0 0 g:、 展開溶媒 4 %ィ ソプロパノール 9 6 %酢酸ェチル） で精製し、 目的の油状化合物 5. 9 3 g (収率 7 8 %) が得られた。
    [0077] N M R ( C D C 1 3 . ppDi ) ：
    [0078] δ 1.26(12H. t, J= 7.3Hz)s 1.43 (18H. s) 、 2.62 (1H, tt, J= 23.9Hz. J = 4.4Hz)> 3.17 (2H, dt. J = 4.8Hz. J= 17.6Hz) 、 4.10 (8H. m)、 5.08 (1H, s〉、 7.08 (2H. s) n ■ -
    [0079] I R (液膜、 cm-1 ) ：
    [0080] 3646、 3318、 2964、 1738、 "79、 1437、 U94、 1367. 1251、 1029. 754
    [0081] 元素分析 ： C 24H 4407 P 2 と して
    [0082] 計算値 ； C 56. 90 H 8. 76%
    [0083] 実測値 ； C 57. 14 H 8. 66%
    [0084] 実 施 例 4
    [0085] 2 — ( 3 , 5 — ジー t —ブチル一 4 ー ヒ ドロキシフ エ二 /) - リ デン一 1 , 1 ー ジホスホ ン酸
    [0086] 実施例 3で得られたテ トラエチル 2 — （ 3 , 5 —ジ 一 t ーブチノレー 4 ー ヒ ドロキシフ ヱニル） ェチ リ デン一 1， 1 ージホスホネー ト 2. 8 8 gを、 乾燥した四塩化 炭素 2 5 mlに溶解させ、 室温で ト リ メ チルシリ ルブロマ イ ド 5. 9 mlを加え、 そのまま 7 2時間撹拌した。 減圧 下、 溶媒を留去し、 真空下に 3 0分放置する。 メ タノー ル 1 5 ralを加え、 再び溶媒を留去すると無色の固体が得 られた。 酢酸ェチル へキサン （ 1 5 ) の混合溶媒で 洗浄して、 目的の化合物 1. 6 2 g (m. p . 1 7 7〜 1 7 8 °C) が得られた。
    [0087] N M R (アセ ト ン一 d 6、 ρρπι ) ：
    [0088] δ 1. (18H, s)、 2. " (1H, t t, J = 23. 93 HZ, i = 4. 39 Hz) , 3. 15 (2H, td, J = Π. 58Hz, J = 4. 88Hz) 7.17 (2H, s)
    [0089] I (K B r、 cm"1 ) ：
    [0090] 3624、 2960、 1437、 1036、 1004、 928
    [0091] M S (F A B - M S ) ： m/ z = 39 5 (M + H) 元素分析 ： C16H 2807 P 2 と して
    [0092] 計算値 ； C 48.73 H 7.41%
    [0093] 実測値 ； C 48.79 H 7.48%
    [0094] 実 施 例 5
    [0095] テ トライ ソプロ ピル 2— ( 3 , 5—ジー t 一プチルー
    [0096] 4ー ヒ ドロキシフエニル） ェチリ デンー 一 ジホス ホネー ト
    [0097]
    [0098] 実施例 3におけるテ トラェチル メ チレンジホスホネ ー トの代わり にテ トライ ソプロ ピル メ チレンジホスホ ネー トを用いて同様に行なった。 すなわち、 ナ ト リ ウム ヒ ドリ ド （ 60 % ミ ネラルオイルディ スパージ ヨ ン） 1 6 g- 4—ク ロロメ チノレ一 2 , 6—ジー t 一プチノレフエ ノ ール 5. 2 0 g、 テ トライ ソプロ ピル メ チレンジホ スホネー ト 6. 6 1 mlを用いて、 目的の油状化合物 8. 8 g (収率 78. 6 %) が得られた。
    [0099] NMR (C D C 13 , ppiD ) ： δ 1.43 (18H. s) 、 1.75(24H, d, J= 6.3Hz) 2.53
    [0100] J =4.8Hz. J = 17.6Hz) 、 4.73 (4H, m)、 5.05 (1H, s)、 7.06 (2H, s)
    [0101] 元素分析 ： C28H 5207 P2 と して
    [0102] 計算値 ； C 59.77 H 9.33%
    [0103] 実測値 ； C 59.73 H 9.30%
    [0104] 実 施 例 6
    [0105] テ トラェチル （3， 5—ジー t —ブチル— 4一 ト リ メ チ ルシロキシフヱ二ルチオ） メ チレンジホスホネー ト
    [0106] (1)式中、
    [0107]
    [0108] アルゴン気流下、 ナ ト リ ウムヒ ドリ ド （60 %ミネラ ルオイルデイ スパージ ヨ ン） 1. 68 gに、 乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン 6 Omlを加えて懸濁させ、 撹拌しながら、 これにテ トラエチルメ チレンジホスホネー ト 4. 74 ml と乾燥テ トラヒ ドロフラ ン 5 mlの溶液を滴下する。 発泡 が終了したら、 乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン 1 5 mlに溶かし た 3 , 5—ジ— t ーブチルー 4— ト リ メチルシロキシフ ェニルジスルフィ ド 1 2. 38 gを加える。 5時間還流 する。 0。Cに冷却後、 氷水にあけて、 酢酸ェチル 90 ml で 3回抽出する。 有機相を合わせて、 硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去して得られた粗生成物を、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ― (シ リ カゲル 4 5 g、 展開溶媒酢酸ェチルノィ ソプロパノ ール = 1 0 0 1〜 9 ) で精製すると、 淡黄色の油状物と して目的とす る化合物が 7. 0 g ( 6 1. 7 % ) 得られた。 .
    [0109] N M R ( C D C l 3 、 ppm ) ：
    [0110] δ 0. 40 ( 9Η, s)、 1. 39 (12H, t, J = 7. 0Hz)、 1. 46 ( 18H, s) 、 3. 36 ( 1H, t, J = 21. 6Hz) 、 4. 29 ( 8H， m)、 Ί. 58 (2H, s)
    [0111] 元素分析 ： C 26H 5 ()07 S P 2 S i と して
    [0112] 計算値 ； C 52. 33 H 8. 44%
    [0113] 実測値 ； C 52. 21 H 8. 40%
    [0114] 実 施 例 Ί
    [0115] ( 3 , 5 — ジ t 一プチルー 4 — ヒ ドロキシフ ヱニルチ ォ） メ チ レ ンジホスホン
    [0116] (1)式中、 R 1
    [0117]
    [0118] 実施例 6で得られたテ トラェチル （ 3， 5 —ジー t — プチルー 4— ト リ メ チルシロキシフ エ二ルチオ） メ チレ ンジホスホネー ト 6. 0 gを、 ァルゴン気流下に乾燥四 塩化炭素 5 0 mlに溶かし、 室温下 ト リ メ チルシ リ ルブロ ミ ド 7. 8 mlを加える。 室温で 7 2時間撹拌後、 減圧下 に溶媒を留去し、 真空下に 3 0分間放置する。 メ タノー ル 3 0 ml を加え、 再び溶媒を留去す る と、 無色の 固体と して目的の化合物が 2. 8 8 g (m. p . 2 1 2 〜 2 1 3 °C) 得られた。
    [0119] この化合物は、 実施例 2で得られた化合物と同じ物性 を有していた。
    [0120] 実 施 例 8
    [0121] ( 3 , 5— ジニ t—一プチルー 4— ヒ ロキシフ エニルチ ォ） メ チ レ ンジホスホ ン酸ニナ ト リ ゥム
    [0122] (1)式中、 R
    [0123] X
    [0124] 実施例 2で得られた （ 3 , 5—ジ— t _プチルー 4一 ヒ ドロキシフエ二ルチオ） メ チレンジホスホ ン酸 5. 0 0 9 gを、 蒸留水 2 5 0 mlに懸濁させ、 0. 5 0 7規定 の炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 4 7. 9 2 mlをゆっ く り滴 下する。 滴下終了したら、 氷で冷却して 紙で 過する, 液をロータ リーエバポレー ト して得られた粉末を 5 0 mlの水に溶解させてから、 ァセ ト ン ドライアイス浴につ け凍結させてから、 真空下 （ 0. 0 1〜 0. 0 5 mmHg) 凍結乾燥させると、 白色の粉末と して目的とする化合物 が 4. 9 9 g得られた。
    [0125] N M R (D 0 ^ ρρπι ) ：
    [0126] δ 1. 0 (18H, s) 、 3. 05 (1H, t, J= 19. 53Hz)、 4. 76 (s)、 1. 60 (2H, s) 元素分析 C 15H 24° 7 S P N a 4 H o 0 と して
    [0127] 計算値 ： ； C 34. 09 H 6. 11%
    [0128] 実測値 ；； C 34. 08 H 6. 05%
    [0129] 実施例 9
    [0130] テ ト ラェチル （ 3， 5 — ジメ チル — 4 — ヒ ドロキシフェ 二ルチオ） メ チ レンジホスホネ 卜
    [0131] M e
    [0132] (1)式中、 OH
    [0133] M e 実施例 1 と同様にして、 乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 1 0 mlにナ ト リ ウムヒ ドリ ド （ 6 0 % ミ ネラルォィルディ ス パー ジ ヨ ン） 0. 6 6 gを懸濁させ、 テ ト ラェチルメ チ レンジホスホネー ト 1. 3 7 mlを加え、 次いで 3 , 5 - ジメ チノレー 4一 ト リ メ チノレシ口キシフ ヱニノレジスノレフ ィ ド 7. 9 5 gの乾燥テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 4 m l 溶液を 加え反応させる。
    [0134] 実施例 1 と同様に後処理し、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製する と油状物と して目的の化合物が 1. l l g ( 4 6 %) 得られた。
    [0135] N M R ( C D C 1 3、 p p m) ：
    [0136] (5 1. 26 (12H, t, J = 7. 2Hz) , 2. 19 (6H, s) , 3. 29 (1H, t, J = 23H z), 4. 22 (8H, m), 7. 20 (1H, s) , 7. 23 (2H, s)
    [0137] 元 素 分 析 ： C uH 3 ()07 S P 2 と して 計算値 ： C 46. 36 H 6. 87 % 実測値 ： c 46. 51 H 6. 93 % 実施例 1 0
    [0138] ( 3 , 5 — ジメ チル 4ニヒ ドロキシフ ヱ二ルチオ） メ チレンジホスホン酸
    [0139] (1)式中、 R i 実施例 9で得られたテ トラェチル （ 3， 5 —ジメチル — 4— ヒ ドロキシフエ二ルチオ） メ チ レンジホスホネー ト 0. 7 2 6 gを実施例 2 と同様にして乾燥四塩化炭素 1. 1 5 mlに溶かし、 ト リ メ チルシ リ ノレブロ ミ ド 0. 22m 1 と反応させる。 実施例 2 と同様に後処理して白色固体 と して目的化合物 0. 2 1 g (m p 2 3 8〜 2 3 9 °C) が得られた。
    [0140] NMR ( C D o 0 D、 p p m) ：
    [0141] δ 2.18 (6H， s 3, 07 (1H, t， J = 23Hz), 4. 88 (5H, s)，
    [0142] 7. 30 (2H, s)
    [0143] 元 素 分 析 ： C H 1407 S P と して
    [0144] 計算値 ： C 32. 93 H 4. 30 % 実測値 ： C 32.81 H 4. 43 % 実施例 1 1
    [0145] テ ト ラェチル （ 3 , 5 — ジ一 i —プロ ピル一 4 ー ヒ ドロ キシフ ヱ二ルチオ） メ チレ ンジホスホネー ト
    [0146] (1)式中、 R 1 = C X
    [0147] 2 n 5
    [0148] 実施例 1 と同様にしてナ ト リ ウムヒ ドリ ド （ 6 0 %ミ ネラルオイルデスパー ジ ヨ ン） 2. 6 4 gを乾燥テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 9 O mlに懸濁させ、 テ ト ラエチルメ チレン ジホスホネー ト 7. 1 1 mlの乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 1 5 mlを加える。 次いで 3， 5 —ジ— i 一プロ ピル— 4 — ト リ メ チノレシ口キシフ ヱニルジスルフ ィ ド 1 6. 9 2 g の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン 1 5 m l 溶液を加え、 反応さ せる。 その後 5時間還流させてから常法に従って後処理 して、 シリ カゲルカラムク ロマ ト精製すると目的とする 化合物が淡黄色油状物と して 5. O g得られた。
    [0149] N M R ( C D C l 3 、 p p m) ：
    [0150] δ 1. 24 (12H, d, ] = 6. 8Hz) , 1. 34 (12H, t, J = 7. 3Hz) ,
    [0151] 1. 37 (6H, t, J = 6. 8Hz), 3. 12 ~ 3. 22 (2H, m) , 3. 28 (1H, t, 22Hz) , 4. 17〜4. 32 (8H, m) , 5. 43 (1H, s), 7. 35 (2H, s) I R (液膜， c m_1) ：
    [0152] 3290, 2968, 2936, 2872, 1464, 1441, 1392, 1367, 1255,
    [0153] 1.203, 1160, 1098, 1021, 975
    [0154] 元 素 分 析 ： C 21H 380 S P 2 と して
    [0155] 計算値 ： C 50. 80 H 1. 71 % 実測値 ： C 50. 66 H 1. 80 % 実施例 1 2
    [0156] ( 3 , 5 —ジ一 i プロ ピル一 4 ー ヒ ドロキシフヱニル チォ） メ チ レンジホスホン酸
    [0157] (1)式中、 R 実施例 1 1で得られたテ トラェチル （ 3， 5—ジー i —プロ ピル一 4 — ト リ メ チルシロキシフヱ二ルチオ） メ チレンジホスホネー ト 2. 50 gを実施例 7 と同様にして四 塩化炭素 3 0 mlと ト リ メチルシ リ ルプロ ミ ド 6. 1 2 g を用いて反応させて同様に後処理すると目的とする化合 物が白色固体として 0. 8 7 g (m p 206 〜207 °C) が 得られた。
    [0158] N M R ( C D O D、 p p m) ：
    [0159] δ 1. 20 (12H, d, J = 6. Uz) , 3. 05 (1H, t, J = 21Hz) ,
    [0160] 3. 10〜 8 (2H, m) , 5. 06 (4H, s)， 5. 47 (1H, s) ,
    [0161] 7. 41 (2H, s) ,
    [0162] I R ( A s 2 S e 3 板， c m -1) ：
    [0163] 3400, 2968, 2298, 1464, 1441, 1367, 1311, 1201, 1151, 10H, 930
    [0164] 元 素 分 析 C 1 Q
    [0165] 3 HA1 220 η
    [0166] 1 7 P
    [0167] 2 と して
    [0168] 計算値 c 40. 63 H 5. 77 % 実測値 ： C 40.30 H 5. 48 実施例 1 3
    [0169] 4 一 （ 3， 5 —ジ ーブチノレ一 4— ヒ ドロキシフヱ二 ルチオ） ーブチリデン一 1 —ジホスホン酸テ トラエ チルエステル
    [0170]
    [0171] アルゴン雰囲気下、 水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 %ミ ネラ ルオイルデイ スパー ジ ヨ ン） 2. 5 6 g ( 6 4. 0 2 mm ol) を n—ペンタ ン （ 1 0 ml x 2 ) で洗った後、 無水 ト ルェン 1 5 O mlに懸濁し、 氷冷下、 テ トラエチルメ チレ ンジホスホネー ト 1 5. 9 2 ml ( 6 4. 0 2 mmol) を.加 えた。 反応混合物に室温下、 3 — （ 3 , 5 —ジー t —ブ チル一 4 ー ト リ メチルシリルォキシフエ二ルチオ） 一 1 —ョ— ドプロパン、 1 5. 3 0 g ( 3 2. 0 1 mmol) を無 水 トルエン 4 0 mlに溶かして加え、 8 5でで 4時間加熱- した。 反応混合物に水 1 5 0 m 1を加え、 2規定塩酸で p H 4 と した後、 酢酸ェチル （ 2 0 0 ml x 2 , 1 0 0 m 1 X 1 ) で抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水 （ 2 0 0 ml) で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウム （ 2 5 g ) で乾燥 した後、 濃縮すると、 2 3. 3 1 gの油状物が得られた 油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （メルク 社、 Art . 7 7 3 4、 2 4 0 g、 酢酸ェチル） で精製す る と、 4. 0 6 g ( 7. 1 7 mmol) の 4 一 （ 3， 5 — ジ 一 t —ブチノレ一 4 — ヒ ドロキシフヱ二ルチオ） 一ブチ リ デン _ 1， 1 ー ジホスホン酸テ ト ラェチルエステルが得 られた （収率 ： 2 2. 4 。
    [0172] I R (液膜、 c m—1) ：
    [0173] 3302, 2962, 2914, 2 Π 4, 1427, 1394, 1367, 1251, 1164, 1027, 971, 866, 789
    [0174] N M R (90MH z、 C D C l p p m) ：
    [0175] δ 1. 32 (12H, t， J = 7. 03Hz), 1. 43 (18H, s),
    [0176] 1. 81 〜2. 18 (5H, in) , 2. 84 (2H, t， J = 6. 81Hz) ,
    [0177] 4. 00 〜4. 32 (8H, m) , 7. 22 (2H， s)
    [0178] M S (mZ z， E I ) ： 5 6 6 (M+ )
    [0179] 実施例 1 4
    [0180] 4 一 （ 3 , 5 — ジ一 t —ブチル一 4 — ヒ ドロキシフヱ二 ルチオ） 一ブチ リ デンー 1 , 1 ー ジホスホン酸
    [0181]
    [0182] 4 — ( 3 , 5 — ジ一 t 一プチルー 4 ー ヒ ドロキシフ エ 二ルチオ） 一ブチ リ デン一 1 , 1 — ジホスホ ン酸テ ト ラ ェチルエステル 5. 6 2 2 g ( 9. 9 3 mmol) を D M E 3 0 m 1に溶かし、 ト リ メ チルシ リ ノレブロマイ ド 5. 9 0 ml ( 4 4. 6 9 mmol) を加えてアルゴン雰囲気下、 室温 で 3 日間撹拌した。 反応混合物にメ タノ ール 1 0 mlを加 えて室温で 3 0分間撹拌した後、 濃縮した。 残渣にェ— テル 4 0 mlを加えて飽和重曹水 （ 4 0 m 1 x 2 ) で洗浄 した後、 水相を 1 N H C 1 を用いて p H l と し、 酢酸ェ チル （ 8 0 ml x 2 ) で抽出した。 有機相を合わせて飽和 食塩水 （ 8 0 ml) で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウム （ 2 5 g ) で乾燥した後、 濃縮すると 4. 8 3 3 g ( 9. 4 8 mmol) の 4 一 （ 3 , 5 —ジ一 t ーブチルー 4 — ヒ ドロキ シフ エ二ルチオ） ーブチ リ デン一 1 , 1 — ジホスホ ン酸 が得られた （収率 ： 9 5. 4 %) 。
    [0183] I R (K B r、 c m- 1) ：
    [0184] 3360, 2962, 1427, 1234, 1156, 1122, 1000, 920
    [0185] NMR ( 400 MH z、 C D 3 O D、 p p m) ：
    [0186] δ 1. 1 (18H, s), 1. 84〜2. 17 (5H, m) ,
    [0187] 2. 77〜2, 85 (2H， m), 7. 22 (2H， s)
    [0188] M S (mZ z , F A B ) ： 4 5 3 (M— H)
    [0189] 比 較 例
    [0190] 2 - (4ー ヒ ドロキシフ ヱニル） ェチ リ デンー 1 , 1 一 ジホスホ ン酸
    [0191] (1)式中、 R H、 X = C H 2 R
    [0192] 実施例 5で得られたテ トライ ソプロ ピル 2— （3, 5— ジ一 t ーブチノレー 4— ヒ ドロキシフエ二ノレ） ェチ リ デンー 1 , 1 ージホスホネー ト 8. 8 gを、 濃塩酸 80 mlに懸濁させ、 6時間還流させる。 その後、 室温に冷却 し、 塩化水素と水を留去し、 乾固させる。 得られた固体 を粉砕し、 酢酸ェチルで洗浄して、 無色の目的の化合物 3. 5 1 g (収率 8 1 %) が得られた （m p l 9 6〜 1 8 °C ) 。
    [0193] N M R ( D 2 0 ρρπι ) ：
    [0194] δ 2.55(1H, tt. J= 22.95Hz. J= 6.35Hz) 、 3.09 (2H. dt. J= 6.35Hz. J = 16.6Hz) 、 6.80 (2H. d， J = 8.3Hz)、 7.19 (2H, d, J = 8.3Hz)
    [0195] 元索分析 ： C 8 H 1207 P 2 として
    [0196] 計算値 ； C 34.06 H 4.29%
    [0197] 実測値 ； C 34.29 H 4.25%
    [0198] 実 施 冽 1 5
    [0199] アジュバン ト関節炎試験
    [0200] 結核菌アジュバン トをラッ トに注射すると、 ヒ ト慢性 関節リ ウマチに似た多発性関節炎が生ずる。 このアジュ バン ト関節炎モデルを用いて、 以下の手順で、 本発明お よび比較例の化合物の抗炎症 ♦抗リ ウマチ作用を調べた。 結核菌（Mycobact er i um butyri cum) 乾燥死菌体 0 . 1 mgを流動パラフィ ン 0 . 1 mlに懸濁させ、 L e w i s系 雌性ラッ ト 7週齢の左後肢足踱皮内に注射した。 実施例 2、 4および比較例で得られた化合物は、 滅菌蒸留水に 溶解して、 体重 1 kgあたり 5 0 mgの割合で、 ァジュバン ト注射日から 8日目より 2 1 日目まで 2週間連日経口投 与した。 この間、 左右後肢の足容積の測定を行ない、 下 記式により浮腫率を算定した。
    [0201] 浮 腫 率 = [ 1 4または 2 1 日目の足容積 （ml ) —
    [0202] 7 日目の足容積 （ml ) ] / [ 7 日目の足 容積 （ml ) ] X 1 0 0
    [0203] さ らに下記式にて浮腫抑制率を求め、 表 1に示す。
    [0204] 浮腫抑制率- [対照群の平均浮腫率 -化合物投与群の 平均浮腫率] / [対照群の平均浮腫率]
    [0205] X 1 0 0
    [0206] 2 2日目にラ ッ トを屠殺し、 左右後肢の軟 X線写真を 撮影した。 軟 X線写真をもとに、 左右後肢 5ケ所におけ る骨破壊の程度を、 それぞれ 5段階の点数をつけて評価 し、 総数を骨破壊点数と した。 さ らに骨破壌抑制率を下 記式にて算出し、 表 1 に示す。
    [0207] 骨破壊抑制率- [対照群の平均骨破壊点数 -化合物投 与群の平均骨破壌点数] / [対照群の ^均骨破壌点数] X 1 0 0
    [0208] 得られた結果は、 スチューデン トの t検定およびチュ 一キイ の多重比較法により、 滅菌蒸留水のみを投与した 対照群に対して、 危険率 p < 0 . 0 2で有意のものには 印を、 Pく 0 . 0 5で有意のものには 印を付した。 表 1より明らかなとおり、 本発明による化合物により アジュバン ト関節炎の 1次および 2次炎症による足浮腫 と骨破壌は抑制された。
    [0209] 1 対照群に対する浮腫抑制率（％) 対照群に対 する骨破壌 化 合 物 纖 1 4 曰目 2 1 曰目
    [0210] 抑制率 ） 左 右 左 右 2 2 曰目 餓例 2の化合物 6 29.2* 39.7* 33.8* 30.4^ 32.5*
    [0211] 実施例 4の化合物 6 2.6 31.6 9.7 21.6 29.4*
    [0212] 比較例の化合物 6 4.4 7.9 0.9 6.9 0
    [0213] 11 実施例 1 6
    [0214] 骨吸収抑制試験
    [0215] 象牙の薄片上にマウス後肢から調製した破骨細胞画分 を乗せ、 活性型ビタ ミ ン D 3 にて刺激すると、 破骨細胞 の骨吸収活性により象牙の表面に吸収窩ができる。 この 骨吸収モデルを用いて、 以下の手順で、 本発明の化合物 の骨吸収抑制作用を調べた。
    [0216] 象牙の薄片の上に、 マウス後肢から調製した破骨細胞 浮遊液 5 〃 1 を乗せ、 活性型ビタ ミ ン D 3 ( 1 0— 10 M) および本発明の化合物 （ 1 0 _6あるいは 1 0— 5M) を含 有する 5 %子牛血清加 α ME M培地 5 0 0 / 1 中で、 5 日間培養した。 培養後、 象牙の薄片から破骨細胞を除去 し、 象牙を染色した。 染色によって明瞭となった吸収窩 の総面積を、 画像解析装置にて算出した。 下記式により 骨吸収抑制率を算定した。
    [0217] [骨吸収抑制率] = [活性型ビタ ミ ン D 3 および本発明 の化合物添加時の吸収窩総面積 （ / m 2 ) ]
    [0218] [活性型ビタ ミ ン、D 3 添加時の吸収窩総面積 （ m2 ) ] X 1 0 0
    [0219] 表 2より明らかな通り、 本発明による化合物により、 破骨細胞の骨吸収作用は抑制された。
    [0220] 表 2
    [0221] 対照群に対する
    [0222] (M) 骨吸収抑制率 （％) 実施例 2 1 0 -6 4 8
    [0223] の化合物 1 0 -5 8 6 実施例 1 7
    [0224] 急性毒性試験
    [0225] S D系ラ ッ ト雌雄ラ ッ ト （週齢 5週齢） を 1群 6匹用 い、 被験化合物の溶媒と して、 経口投与には 1 0 %ァラ ビアゴム水溶液、 静脈内投与には注射用蒸留水を用い、 投与後 1 4 日間の生死を観察し、 L D 5Q値を Mi 1 ler and Tainter法 （ 1 9 4 4 ) により算出した。 その結果を表 3に示す。 表 3 L D 5()値 （rngZkg)
    [0226]
    [0227] 産業上の利用可能性
    [0228] 以上のように、 本発明にかかるメチレンジホスホン酸 化合物は、 優れた抗炎症作用、 解熱鎮痛作用、 あるいは リ ウマチ、 関節炎、 骨粗鬆症治療剤などによる骨の異常 を改善する作用を有するので、 抗炎症剤、 解熱剤、 鎮痛 剤、 抗リ ウマチ剤、 抗関節炎剤、 抗骨粗鬆症剤と して有 用である。
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲
    . 一般式 (1〉に示されるメ チレンジホスホン酸化合物
    R 2
    〔式中、 R1 は薬理学的に許容できる陽イオ ン、 水 素または炭素数 1〜 4の直鎖または分岐鎖アルキル基 であり、 同一でも異なっていてもよく、 Xは CH 2 または S ( C H 2 ) n ( nは 0〜 4 ) を、 R 2 は
    R R S i R4 J (R3 は炭
    L〜 6の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、 同 一でも異なっていてもよく、 R4 は炭素数 1〜 4の直 鎖または分岐鎖アルキル基であり、 同一でも異なって いてもよい） を示す。 〕
    2. R 1 は薬理学的に許容される陽イ オ ンまたは水素で あり、 同一でも異なっていてもよく 、
    R 3
    Xは硫黄、 R 2 は OH (R 3 は炭素数 1〜 6の
    R 3 直鎖ま たは分岐鎖アルキル基であ り 、 同一でも異 な っていても よい） である請求の範囲第 1項記載の メ チレンジホスホン酸化合物。
    3 . R 1 は薬理学的に許容される陽イオンまたは水素で あり、 同一でも異なっていてもよく、
    Xは硫黄、 R 2 は ある請求の範囲第 1項
    記載のメチレンジホスホン酸化合物。
    . R 1 は炭素数 1〜 4の直鎖または分岐鎖アルキル基 であり、 同一でも異なっていてもよく、 Xは C KN ま たは S ( C H 2 ) n ( nは 0〜 4 ) 、 R 2 ώ は
    R
    〔式中、 R 15 は炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖ァ ルキル基であり、 同一でも異なっていてもよく、 R 4 は炭素数 1〜 4め直鎮または分岐鎖アルキル基であり 同一でも異なっていてもよい〕
    である請求の範囲第 1項記載のメチレンジホスホン酸 化合物。
    5 . 塩基の存在下において一般式 (2)に示される化合物
    R 3
    R 〔式中、 Yは S i R (こ こで R 4 は炭素数 1
    4の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、 同一でも異 なっていてもよい） 、 R3 は炭素数 1〜 6の直鎖また は分岐鎖アルキル基であり、 同一でも異なっていても よく、 Xは C H2 または S (C H 2 ) n (nは 0〜 4 ) 、 Zはすべての Xに対して C 1 も しく は B r、 または Xが Sのとき Zは
    R
    S 0 Y (Y、 R 3 は前記定義に同じ） を示す〕
    R
    を、 一般式 (3)のジホスホネ一 ト化合物
    0
    Η P (O R 1 ) 2
    C (3)
    Η P (O R 1 ) 2
    0
    〔式中、 R 1 は炭素数 1〜 4の直鎖または分岐鎖ァ ルキル基であり、 同一でも異なっていてもよい〕 と反応させ、 次いで必要により加水分解を行なう こと を特徴とする請求の範囲第 1項記載のメ チレンジホス ホン酸化合物の製造方法。
    6. 請求の範囲第 1〜 3項記載のメ チレ ン ジホスホ ン酸 化合物を有効成分とする抗炎症剤。
    7. 請求の範囲第 1〜 3項記載のメ チレ ン ジホスホ ン酸 化合物を有効成分とする抗リ ウマチ剤。
    . 請求の範囲第 1 〜 3項記載のメチレ ン ジホスホ ン酸 化合物を有効成分とする抗骨粗鬆症剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    KR950008997B1|1995-08-10|1-히드록시-3-|-프로판-1,1-디포스폰산; 이들의 제법 및 이들을 함유하는 약제
    KR970005179B1|1997-04-14||메틸렌비스| 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제
    CA1302424C|1992-06-02|Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
    FI84908B|1991-10-31|Foerfarande foer framstaellning av diarylacetylener, som aer anvaendbara saosom laekemedel.
    AU2007203009B2|2011-01-20|Compounds for the treatment of metabolic disorders
    US4591583A|1986-05-27|Phosphonoformic acid esters and pharmaceutical compositions containing same
    US3941772A|1976-03-02|Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids
    SU1333240A3|1987-08-23|Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты
    US5128331A|1992-07-07|Method for lowering plasma lipid levels or blood pressure
    US5362906A|1994-11-08|Farnesyl pyrophosphate analogs
    RU2326695C2|2008-06-20|Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации 2-алкилиденовых производных 9-нор-витамина d и бисфосфоната
    US4621077A|1986-11-04|Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
    US5543542A|1996-08-06|Methods of preparing α-phosphonosulfinate squalene synthetase inhibitors
    DK173943B1|2002-03-04|Eventuelt substituerede indan- og hexahydroindan-2.2-diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk komposition omfattende samme
    US5712396A|1998-01-27|α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
    EP0015370B1|1983-01-12|Diphosphonate or phosphate-phosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them
    FI76096C|1988-09-09|Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat.
    US4087604A|1978-05-02|Substituted ω-pentanorprostaglandins
    US8802881B2|2014-08-12|Benzo lipoxin analogues
    JP2655692B2|1997-09-24|スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
    KR100276182B1|2000-12-15|2-시아노-3-히드록시엔아미드, 그의 제조방법, 그를 함유한 제약조성물 및 의약으로서의 그의 용도
    RU2114620C1|1998-07-10|Ингибитор атеросклеротического утолщения внутренней оболочки сосудов
    US5985858A|1999-11-16|Phosphonic diester derivatives
    WO1994019357A1|1994-09-01|Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents
    WO1992018504A1|1992-10-29|DERIVE DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE ET AGENT ANTI-INFLAMMATOIRECONTENANT CE DERIVE
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    FI911863A0|1991-04-17|
    AU6168190A|1991-04-03|
    US5153183A|1992-10-06|
    HUT56376A|1991-08-28|
    EP0440809A1|1991-08-14|
    EP0440809A4|1991-12-27|
    HU906721D0|1991-07-29|
    CA2037932A1|1991-02-19|
    JPH0377894A|1991-04-03|
    KR920701213A|1992-08-11|
    FI911863D0||
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    JPS58174394A|1982-01-27|1983-10-13|Schering Ag|Diphosphonic acid derivative, manufacture and anti-arrhythmic pharmaceutical medicine|
    JPS58174393A|1982-01-27|1983-10-13|Schering Ag|Diphosphoric acid derivative, manufacture and antiphlogistic and antiarrhythmic pharmaceutical medicine|
    JPS5942395A|1982-07-29|1984-03-08|Sanofi Sa|Antiinflammatory product derived from methylene-diphosphonic acid|
    JPS63185993A|1987-01-27|1988-08-01|Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd|2-substituted-2-oxo-ethylene-1,1-diphosphonic acid|
    JPH022285A|1988-06-13|1990-01-08|Meidensha Corp|Telephone number guide system for private branch exchange telephone|EP0513587A1|1991-05-13|1992-11-19|E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC.|Process for preparing 3-alkeny-lidene-1, 1-bisphosphonates|
    FR2683528A1|1991-11-12|1993-05-14|Bretagne Occidentale Universit|Prodrogues et analogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non-sterouidiens de type arylacetique ou arylpropionique.|EP0085321B1|1982-01-27|1986-08-27|Schering Aktiengesellschaft|Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate|
    CH675422A5|1988-03-31|1990-09-28|Symphar Sa||DE69224830D1|1991-06-19|1998-04-23|Upjohn Co|Dialkyl methyl phosphate als antientzündungsmittel|
    ES2155446T3|1992-07-10|2001-05-16|Toray Industries|Derivado de metanodifosfonato, su produccion y su uso farmaceutico.|
    DE69225325T2|1991-09-05|1998-08-27|Toray Industries|Methandiphosphonsäurederivat, herstellung davon und verwendung davon als arzneimittel|
    JPH06135976A|1992-10-30|1994-05-17|Toray Ind Inc|メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途|
    US5366965A|1993-01-29|1994-11-22|Boehringer Mannheim Gmbh|Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis|
    ZA9401088B|1993-02-19|1995-09-27|Symphar Sa|Substituted ketophosphonates the processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them|
    JP2546067B2|1993-02-25|1996-10-23|東レ株式会社|メタンジホスホン酸化合物の製造方法|
    KR100369929B1|1994-08-24|2003-04-08|도레이 가부시끼가이샤|메탄디포스폰산 화합물의 제조법|
    CH690163A5|1995-07-28|2000-05-31|Symphar Sa|Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.|
    GB9603637D0|1996-02-21|1996-04-17|Smithkline Beecham Plc|Process|
    US7205404B1|1999-03-05|2007-04-17|Metabasis Therapeutics, Inc.|Phosphorus-containing prodrugs|
    GB0019272D0|2000-08-04|2000-09-27|Symphar Sa|Pharmaceutical compounds|
    EP1435970A4|2001-10-18|2005-05-04|Ilex Products Inc|Methods of treating skin with diphosphonate derivatives|
    AU2003270693A1|2002-09-19|2004-04-08|Ilex Oncology Research, Sarl|Substituted ketophosphonate compounds having bone anabolic activity|
    WO2005123130A2|2004-06-17|2005-12-29|Osteologix A/S|Improved treatments of rheumatic and arthritic diseases comprising combinations of a 5-lipoxygenase inhibitor|
    US10449210B2|2014-02-13|2019-10-22|Ligand Pharmaceuticals Inc.|Prodrug compounds and their uses|
    EP3164136A4|2014-07-02|2018-04-04|Ligand Pharmaceuticals, Inc.|Prodrug compounds and uses therof|
    法律状态:
    1991-03-07| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
    1991-03-07| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA FI HU JP KR NO US |
    1991-03-25| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2037932 Country of ref document: CA |
    1991-04-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990912394 Country of ref document: EP |
    1991-04-17| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 911863 Country of ref document: FI |
    1991-08-14| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990912394 Country of ref document: EP |
    1993-07-12| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1990912394 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP1213284A|JPH0377894A|1989-08-18|1989-08-18|Methylene diphosphonic acid compound|
    JP1/213284||1989-08-18||NO91911493A| NO911493L|1989-08-18|1991-04-16|Metylendifosfonsyreforbindelse og antiinflammatorisk middel inneholdende denne.|
    FI911863A| FI911863A0|1989-08-18|1991-04-17|Metylendifosfonsyra och antiinflammatoriskt medel innehaollande denna foerening som aktivkomponent.|
    KR1019910700384A| KR920701213A|1989-08-18|1991-04-18|메틸렌디포스폰산 화합물 및 그것을 유효성분으로 하는 항염증제|
    [返回顶部]